當下是一個大變革時代,全球都處于百年未有之大變局中。
2018年底開始強力推行的國策(集采和醫保談判)以徹底顛覆中國制藥工業界游戲規則的面目突如其來,改革開放40年所形成的中國仿制和創新藥物市場運營模式被全面改寫,這一歷史時期所形成的仿制和創新藥物研發空間正在被極度壓縮。
對于仿制藥而言,國家集采造成國內仿制藥利潤斷崖式下滑,進入微利時代,企業面臨“中標慘勝、不中慘敗”困局。
對于創新藥而言,資本驅動下,數以百計以創新研發為主業的初創型BIOTECH潮水般涌現,導致國內Fast-follow、Me-too創新同質化更為嚴重,競爭空前激烈。受國家醫保談判影響,Me-too創新藥已變為“類仿制藥”,利潤空間被大幅擠壓,借國家政策獲得高額回報時代已完全終結。
行業巨變大背景下,2020年的中國制藥工業格局已全然不同于以往,除改革開放40年間成長起來的一批大型制藥企業(不含中成藥和原料藥)外,資本驅動下還催生了一批“初創”BIOTECH(不含CRO)。這兩類公司的背景截然不同,因而其發展目標、路徑和策略選擇亦大相徑庭。
今年以來,轉型八載的科倫藥物研究頗受投資人關注,有人支持期待,有人批評質疑。科倫研發轉型進展如何?創新驅動發展戰略究竟是如何規劃的?
近日,我們有幸對科倫藥物研究院管理團隊主要成員【科倫首席科學家,研究院院長王晶翼博士;研究院首席戰略官馮毅博士;研究院副院長,仿制藥負責人趙棟博士;研究院創新中心主任宋宏梅博士;研究院臨床中心副主任卿燕博士】進行了走訪,希望從大變革時代的背景中,去深入了解科倫研發轉型、創新驅動發展戰略的客觀真實情況,以更好解答社會各界、尤其是對科倫研發寄予厚望投資人的疑慮。
筆者:科倫藥業是國內輸液行業龍頭企業,2013年啟動研發創新轉型,不斷加大研發投入,已逐步躋身國內研發企業前列。請問作為以輸液制造起家的藥企,在研發轉型之初是如何思考和規劃研發戰略的?如何評價科倫8年的轉型戰略?
王晶翼博士(科倫首席科學家,研究院院長):
科倫的藥物研究戰略是基于企業背景和基礎,緊跟企業發展階段及行業環境變化而不斷演進和自我優化調整的。
2013年,科倫啟動研發轉型時,正處于中國醫藥行業大變革的前夜。作為中國輸液行業龍頭、國內大型仿制藥企業集團之一,科倫擁有數萬名生產、銷售人員和遍及16個省區數百條規模化生產線,但與恒瑞、天晴、齊魯、揚子江等國內大型制藥企業相比,研發基礎異常薄弱。這些優秀企業大都已完成頗具規模的研發團隊和體系建設,仿制和創新管線亦系統布局多年,至少領先科倫10年以上。
與初創型BIOTECH不同,科倫的研發轉型必須兼顧為數萬名企業員工謀福利、求長遠發展的企業責任,同時滿足中國民眾用藥“經濟性”“可及性”的“大藥廠”社會責任;在V3新時代,對“大藥廠”而言,更加需要研發全程關鍵要素的研究能力,才能更好應對同質化競爭,才能保證有競爭力產品連續和穩定上市。基于此,科倫只能選擇“大藥廠”研發理念和模式,從仿制快速起步,并借鑒全球MNC經驗,全力啟動創新;由此確定了“以仿制為基礎,以仿制推動創新,以創新驅動未來”的“創新驅動,內生增長”發展戰略。
科倫的目標是:用盡可能短的時間,盡可能少的資金投入,實現盡可能快的產出,并快速構建達到或超越優秀同行能力、水平的仿制藥和創新藥產品管線及研發功能體系。形象比喻,就是兩架功能完備、良好運轉、相輔相成、可持續產出的仿制和創新研發機器。
為快速追趕,科倫幾乎從零起步,在快速引進外部項目、建立管線同時,多措并舉,一邊建團隊,一邊推動項目進展,一邊持續優化研發體系、提升研發能力。
2015年開始,中國制藥工業界進入大變革時代。從藥品審評審批制度變革“每周一策”,到2016年“一致性評價”,再到2018年以大幅降低藥價的國家集采,無一不在深刻地影響和考驗著醫藥企業戰略決策能力和戰略調整能力。
對科倫而言,這兩架快速誕生于V2年代且初建不久的研發機器,面臨更多劇變時代的挑戰。比如,如何快速調整研究方案以適應層出不窮的審評新政?如何有效提升仿制藥的難度、特色、優勢和成本競爭力?創新藥如何更加聚焦優勢、避免同質化?從無到有的新團隊如何精準評價成員績效和能力,如何進行與變革時代相適應的管理優化、人崗匹配和能力提升,實現從有到強?這些都是必須快速決策、實時調整并落實在研發管理全程的關鍵要素和能力。
為使兩架機器快速成長為支撐企業V3新時代發展的新機器,諸多工作必須兼顧并行,建設與完善、適應性調整和進一步優化幾乎同步展開,同時還不能耽誤管線建設和項目推進。
道有險阻,顛沛者知。在行業劇變復雜大環境中,科倫抓住機遇,充分利用外部資源和推動項目研究同時,全身心傾注于兩架機器的打造和改進。用了八年時間,不到40億資金投入,組建了與優秀同行類似規模和效率的仿制和創新研發團隊,構建了與優秀同行類似的仿制和創新產品管線及研發體系,實現了不弱于優秀同行的仿制產品上市成果(近4年批產56個產品,位列全國第二),即使在集采背景下,這些新產品近三年也累計實現新增銷售收入超過45億元,顯著高于國內頭部BIOTECH公司相同時間段的銷售表現【百濟、信達、君實的累計銷售收入分別為33億元,19.4億元和12億元(數據來自各公司年報)】,開始逐漸進入反哺和支持持續研發投入的良性循環,未來三年預計還將上市約70項;創新藥在良性發展的研發管線(13項已獲批臨床,12項處于PCC至IND階段,36項處于藥物發現至PCC階段)基礎上,即將完成上市前“最后一公里”沖刺,進而推動科倫實現了從單純輸液到高技術綜合型醫藥企業的研發創新轉型。
未來,科倫還必將跟隨國家政策和行業形勢變化,持續不斷地打磨和提升兩架研發機器的性能,以堅定戰略自信,圖其至遠。
筆者:我們理解仿制藥是科倫研發戰略的基礎,公司布局了龐大的仿制產品管線,這里有什么特別的思考和設計嗎?實際實施成效如何?國家集采力度超乎想象,引發投資界人士普遍擔憂,對此科倫有何對策?
馮毅博士(研究院首席戰略官):
縱觀全球優秀大型仿制藥企業,無一不是擁有龐大的、數以千計的產品管線,其基本策略就是通過規模降低成本,通過產品集群建立市場競爭優勢。
科倫結合企業自身特點,沿用了類似策略:從輸液和注射劑型入手,先易后難,先強化優勢、再突破難點,持續構建特色優勢產品集群。
為實現快速上市產品、快速利潤回報、快速進入投入與產出良性循環,轉型伊始,科倫就從臨床需求滿足度、上市位次、技術難度、成本和研發周期等科學和市場維度,進行了仿制管線的頂層設計和短、中、長產品管線的系統布局。
八年來,科倫已在普通注射劑和輸液類藥物、普通口服制劑、復雜仿制藥和改良創新藥領域形成了持續研發投入、持續產出的正向循環。
作為產業基礎的輸液及注射劑領域,2017年至今共批準27項新產品,包括帕瑞昔布、唑來膦酸等首仿重大品種,碳酸氫鈉林格、莫西沙星等輸液迭代品種,以及多特、多嘉等腸外營養多腔室輸液升級品種。目前13個輸液生產基地產能已基本飽和,后續管線還在研62項,可保證科倫輸液和注射劑工業體系的持續價值提升。
口服制劑領域,2018年首個普通口服制劑批產,至今已獲批24項(仿制藥10項,一致性評價14項),其中以吉非替尼、托法替布、達泊西汀、伐地那非、恩格列凈等產品獲批為標志,科倫仿制藥已實質性進入腫瘤、自身免疫、男科、糖尿病等重大疾病領域。10個品種全國集采中標,獲得非輸液品種全國市場準入資格。
復雜仿制藥和改良創新藥領域,重點依托脂質體、納米粒、脂肪乳、造影劑、粉液雙室袋、吸入制劑、透皮制劑等難度平臺形成優勢產品集群,布局了127項復雜仿制和改良創新藥管線。2020年紫杉醇白蛋白、丙泊酚中長鏈脂肪乳相繼上市,標志著科倫復雜仿制藥完成了研發、臨床和上市閉環。
2017年至今,56項產品獲批生產(首仿/首家22項),獲批數量位居全國第二,以2個產品之差僅次于齊魯(如圖1所示)。
這批新產品的連續上市,建立起了科倫在腸外營養、細菌感染及體液平衡領域的產品集群優勢,開始進入腫瘤、心腦血管、麻醉鎮痛和男科等疾病領域并逐步強化,已為科倫帶來良好市場回報,并開始逐漸進入反哺和支撐持續研發投入的良性循環。
未來3年,科倫陸續上市的仿制與改良創新藥將超過70項。具有技術壁壘的腸外營養多室袋、脂肪乳/乳劑、粉液雙室袋、造影劑等平臺有望進入批量產出階段,科倫將進一步強化細菌感染、腸外營養、腫瘤、心腦血管、麻醉鎮痛、呼吸、男科等疾病領域產品集群優勢,并開始在糖尿病、診斷造影、腎病等重大或特色疾病領域,形成新的產品集群。
2018年后,面對集采后時代的挑戰,科倫已經著力建設更多優勢和特色技術平臺(見圖2),進一步加大了對復雜原料、復雜制劑、NDDS和改良型創新項目的立項和研發力度,并適度縮減技術門檻較低項目立項。這些長研發周期、高技術門檻仿制藥大概率會贏得不低于創新藥的利潤回報。(如圖2所示)
集采是一把雙刃劍,在把低技術門檻仿制藥打入紅海時,也必將加速推動行業優勝劣汰,仿制藥企業高度集中化、行業利潤回歸正常水平是可以預見的未來,這里必有科倫一席之地。
筆者:我們注意到近一年來不少投資人對科倫仿制藥項目獲批情況、發補率較高問題等比較關注,有一些批評意見,對此公司有何看法?
趙棟博士(研究院副院長,仿制藥研發負責人):
確實有自媒體文章用精確項目列表詢問科倫,部分仿制藥項目遲遲未能獲批的原因。公司特別贊賞作者對科倫長年跟蹤研究的負責任態度,稍顯遺憾的是文章所披露數據結果不盡準確:未獲批項目中,有10個項目已經獲批而未被統計在列(羥乙基淀粉130/0.4電解質注射液,鹽酸莫西沙星片,丙氨酰谷氨酰胺氨基酸(18)注射液,中長鏈脂肪乳/氨基酸(16)/葡萄糖(16%)電解質注射液,氨基酸葡萄糖注射液(克靈麥N9G15E),氨基酸(16)/葡萄糖(48%)電解質注射液(16AA-special),脂肪乳(10%)/氨基酸(15)/葡萄糖(20%)注射液(克林維,N4-550),伐地那非片,脂肪乳氨基酸(17)/葡萄糖(11%)注射液,丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液等);有15個項目經團隊綜合評估集采形勢下的競爭態勢和未來市場價值后已主動終止;其余項目與國內同行研發進度相當,預計2020年獲批1項,2021年獲批12項,2022年獲批10項,2023-2024年獲批7項。
科倫仿制藥研發體系建設時間比優秀同行更短,但當下研發水平和實力已經比肩,品種獲批方面各有特點,互有短長;既有過五關、斬六將的輝煌,也有敗走麥城的失意。
比如,紫杉醇白蛋白為4類仿制,雖然科倫申報較晚(第六家),但獲批較快(第四家);而多西他賽白蛋白、伊立替康脂質體為2類改良創新藥,其研究內涵和時間需求與創新藥類似,與4類仿制有天壤之別,科倫進度與國內同行基本一致。阿立哌唑微晶則因需要新建無菌原料生產線而延誤了臨床樣品提供時間,臨床進度稍有延遲,目前仍然保持國內首家,正在全力入組。
還有投資人以帕瑞昔布山東集采降價90%為案例質疑科倫的仿制戰略,但這恰恰證明了科倫仿制藥研發“速度、特色、難度和集群”戰略的正確性。且不說科倫帕瑞昔布2013年立項之時,沒有人會預計到2018年會有大幅降價的國家集采;單說帕瑞2017年快速首仿上市至今,其利潤回報已是研發投入的30倍以上,是一個非常成功的快速仿制案例;更何況,在麻醉鎮痛領域,帕瑞昔布只是科倫先發項目,后續產品還會源源推出,可以確保科倫在此治療領域的市場優勢和持續盈利能力,20億市場容量的丙泊酚、右美托咪定等均已獲批。
構建產品集群是科倫一以貫之的仿制藥研發戰略,集采的發生更是客觀上佐證了科倫最初戰略選擇的遠見,科倫產品集群優勢足以讓公司從容應對集采。
目前,科倫仿制研發已構建并逐步完善形成了適應當下及未來,覆蓋管線建設與評估、項目推進管控、臨床研究、放行申報與獲批、生產與商業轉化的矩陣式研發和管控體系。特別值得一提的是,2018年起,科倫著力構建了覆蓋仿制研發全過程的質量保障體系。通過科學、合規放行,近3年研究缺陷發補逐年降低,2020年已無重大缺陷發補,研究質量和效率的提升效果將在后續產出中得到體現和釋放。
筆者:科倫仿制藥研發成果有目共睹,我們更關注科倫的創新藥研發。目前國內不同類型企業有不同的創新模式,有些特別受資本市場的追捧。請問科倫對創新藥研發進行了怎樣的戰略思考和頂層設計?取得了哪些創新成果?如何評價科倫這些年的創新研發工作?
馮毅博士:
科倫的創新起步于2013年7月。七年以來,借鑒MNC成功經驗,在全力使用外部資源,加強管線建設和推動項目研究同時,著眼于自身能力建設,已快速構建了功能涵蓋靶點驗證、分子設計與優化、臨床前和臨床研究,轉化醫學密切介入其中的完整創新體系,以達成提高創新研發成功率、全程挖掘差異化臨床優勢、實現優質創新產品持續上市的目標。
與資本驅動、license-in為主導的BIOTECH相比,科倫采用了不同的創新模式和路徑,功能平臺和體系建設更為復雜,也必然需要較多時間來完善成熟。從長遠發展角度,這是必須付出的代價和經歷的過程。科倫相信一個淺顯的道理:磨刀不誤砍柴工,工欲善其事、必先利其器。
科倫構建全功能創新體系,強調自身能力建設還基于以下考量:
首先,通過完善的研究體系才有可能做到項目全流程設計和管控,才能更好地應對當今殘酷的同質化競爭,才有可能真正做到better、best,甚至未來的first;
其次,自身能力強大才能有效遴選并用好外部資源,包括CRO、各類外部合作以及license-in等;
第三,項目自研才會擁有更多項目權益,才有機會發掘基于權益的更多商業價值,比如license-out;
第四,優秀自研能力和商業化開發能力才能使民族醫藥企業有機會自立于全球醫藥世界之林。
兩種模式孰優孰劣,短期尚難定論,相信再有五到十年商業化過程的檢驗,潮水退去之后,當會形成業界共識。
目前,科倫獲準臨床研究創新項目共13項(包括生物類似藥3項,生物創新藥5項和創新小分子5項);開展了20余項臨床研究,涵蓋注冊臨床2項(A167、A140)、即將啟動注冊臨床1項(A166)、臨床II期1項(A277)、臨床Ib期1項(A223)、臨床Ia期4項(A264、A204、A168、A206)、準備啟動臨床2項(A289、A293)、暫緩2項(A157、A212);已推動至IND和準備IND階段5項,PCC到IND階段7項。
科倫見賢思齊,長期堅持與行業先進對標。對比可以看出,科倫創新項目開始進入臨床第一個五年的成果(獲批臨床項目數量)是優秀的,超過了部分企業前10年成果(見表1)。這意味著科倫僅用了五年時間,就完成了這些企業8-10年的工作量,并在此過程中建立了相對完備的創新研發團隊和體系,為下一個五年產出打下了堅實基礎,預計2021年科倫將新申報IND 5-6項。(見表1)
與新興優秀BIOTECH相比,科倫用較少投入構建了數量最多的臨床管線,建立了最完整的創新藥全功能研發體系(見表2)
筆者:國內創新藥研發雖然保持著極高熱度,但國家醫保談判已使業界對fast-follow和me-too類創新的前景持謹慎態度,尤其是近年大分子領域異常火熱的單抗風潮和雙抗風潮等,請問科倫如何應對國內創新“同質化”嚴重問題呢?
宋宏梅博士(研究院創新中心主任):
近年,政府政策導向和資本積極助推使得中國創新藥研發異常火爆,但同質化嚴重、創新質量普遍不高。
2018年,科倫審時度勢,開始對創新戰略和研發管理體系進行針對性調整、優化,從跟隨式創新逐步邁入全面追求差異化優勢和國際化價值創新,并開始介入具有First-in-Class機會的突破性創新。
為保障創新戰略有效落地,科倫在創新研發體系管理方面進行了大力度優化調整,比如:
建立了保障Me-better研發目標的管控機制,悉心梳理確定了“從立項、新藥發現、臨床前開發、臨床研究到生產成本控制等全流程”追求Me-better的項目管理要素、流程和決策機制,并通過項目負責人(PL)牽動技術平臺,推行矩陣式管理。
建立了基于靶點價值、研究策略和市場預期的項目分級管理和動態調整機制,并以技術平臺發展為基礎,逐步構建以“同類更優”(Me-better)為主,少量“同類第一”(First-in-Class)的生物技術和創新小分子藥物研發管線,僅保留少量匹配特定疾病領域聯合用藥需求的Me-too類項目。
全力聚焦強化和升級優勢技術平臺,如ADC平臺、基于結構的精準藥化設計(SBDD);并采用內部自研與引進、合作共開發并行,部分早期高創新度項目以專利布局為階段性目標等方式,有效控制創新風險和投入。
也有自媒體談到科倫熱衷于單抗。其實何止是科倫,國內創新研發的頭部大藥廠和BIOTECH都熱衷于單抗,這是當下全球醫藥創新研發熱點。究其原因,主要是單抗技術已經成熟,臨床成藥性風險比小分子更低,更容易fast-follow。在科倫生物技術藥創新管線中,單抗項目占比為40%左右,相對合理,并且采用了外部合作方式,共擔研發風險(例如:A289、A293)。更為重要的是,單抗技術基礎是布局ADC、雙抗、甚至CAR-T等新興產品的必要條件,科倫ADC管線和雙抗管線就是這樣打造出來的。
雙特異性抗體近年研發火熱,科倫亦早有布局,首個項目(A337)已提交IND申請。雙抗的核心是靶點組合和結構設計,靶點組合需要對相關生物學機制有深入理解,靶點之間須有協同增效作用;結構設計方面,盡管全球已有上百種結構處于不同研究階段,但哪些能夠真正實現轉化,并在臨床上驗證出期待的療效和安全性尚存在極大風險。對此,科倫經過充分科學評估,采用了較為審慎的態度,積極介入,但絕不冒進,以避免成為“先烈”。
集采和醫保談判會導致一般單抗產品未來市場利潤預期不確定,不止單抗,凡是國內同行一哄而上的靶點和項目,無論仿制和創新,都會面臨大幅降價的集采和醫保談判危機,突破方法唯有差異化(難度、特色、Me-better或更超前的First-in-Class)、自身管線組合用藥和成本領先。
在成熟技術平臺和科學管理體系支持下,科倫創新團隊研發能力和效率穩步提升。生物技術藥在繼A166和A264之后,又悉心布局了包含不同彈頭、linker和抗體策略的新一代ADC項目10余項,覆蓋不同適應癥人群。除了強化管線,還在抗體生產成本控制方面尋求競爭力,通過優化細胞株提高表達量、自研培養基及新工藝開發、設備和耗材國產化替代等手段,在保障產品質量基礎上,優化供應鏈,實現成本與同類藥物相當或更低。創新小分子在保障Me-better目標前提下,針對第一梯隊重點項目,集中資源突破,近期已有部分項目從立項到Pre-IND申報,用時不到3年,快于行業平均水平。
筆者:臨床研究是創新藥研發最后,也是最核心、最重要的工作,剛才談到科倫已經有大量創新項目已經或即將進入臨床研究,這是投資人非常關注的,可否談談科倫在這方面的進展情況?
馮毅博士:
科倫臨床研究體系建設是在2017年僅能開展簡單BE研究的單薄基礎上起步的,全力投入臨床研究功能體系建設時間不足4年,而恒瑞、天晴等優秀同行大都擁有已經打磨10年以上的成熟團隊、體系和經驗。
臨床研究平臺是科倫兩架研發機器中最后一個相對薄弱的環節,正處于關鍵爬坡期。團隊成員大多數為新加盟,新知識的學習累積、配合協同流暢度、功能平臺運行效率等方面均在進步過程中,仍需相當時間來完成全新團隊在更多創新項目的研究經驗積累和功能體系磨合。投資人對科倫臨床研究效率質疑較多,完全可以理解,科倫團隊自身又何嘗不是心急如焚。
臨床高端人才引進也絕非易事。一方面,全球MNC具備創新藥臨床研究全程科學和管理經驗的華人高端人才本來稀缺,另一方面,國內創新同行不計代價的人才爭奪戰,更導致部分人才市場魚目混珠、良莠不齊或奇貨可居,需要企業花費更大代價和更多時間來甄別優劣和有效使用,科倫為此付出過不小代價。
盡管困難重重,科倫臨床研究團隊仍然在快速成長和進步,已形成了涵蓋項目負責人(PL)、醫學(醫學科學、醫學監查、醫學事務、醫學信息、醫學寫作)、轉化醫學、項目管理、運營、數據管理、統計與編程、藥物警戒、臨床法規、藥政事務等功能平臺的完整體系,團隊人員從2017年年初的40余人增加到約300人。
臨床研究管理體系是科學高效推動臨床研究的基礎。今年4月以來,科倫在繼續千方百計引進臨床研究高端人才的同時,強力推動了臨床研究管理體系的重大變革,核心工作是構建基于項目臨床研究全程的矩陣管理和集成推進模式。建立了以項目負責人(PL)為牽動的打通式管理流程,根據不同領域、不同階段項目的科學內涵和要素,牽動內部功能平臺、研究者及其團隊、CRO公司和外部各領域專家資源等,充分實現內外部研究團隊聯動;科學制定項目戰略、研究路徑和里程碑計劃并組織實施;在項目的關鍵決策點進行基于數據的科學決策,在研究過程中持續優化臨床開發策略和研究設計,創造差異化優勢,極大提升了創新項目臨床研究效率和質量。
科倫創新臨床研究體系經過4年疾行,正在全力展開前鋒項目上市前“最后一公里”沖刺,努力完成首個創新項目全程臨床研究和注冊申報。相信這些經驗、教訓和know-how的積累,將為后續A166、A264、A223、A277、A204等具有重要科學和市場價值創新藥物的快速推進奠定堅實基礎。
筆者:盡管科倫藥業在臨床研究體系建設方面進行了四年的不懈努力,但不少投資人仍然認為公司臨床管線中項目的研究進度不及預期,請問主要是什么原因?
卿燕博士(研究院臨床中心副主任):
臨床研究是企業資金消耗最大的環節,動輒數以巨億,既需要科學研究層面的優秀戰略設計、優秀研究方案和高效執行,又需要結合管線中項目的進度、數據特點和優勢進行項目推進的動態取舍和優先級排序,這是科學和管理決策的綜合平衡。
科倫臨床管線中部分項目研究進度不及外界預期,既有團隊尚處在發展和進步中的原因,也有項目本身科學內涵和技術難度的因素,還有公司主動戰略調整考量。比如:
大分子方面,A167項目首發適應癥已經進入上市前最后階段沖刺,多個聯合用藥正在全力展開和推進;A166和A264兩個ADC項目,由于特點突出、數據優秀,雖進入臨床時間較晚,已被調整為最優先級別項目,這三個項目得到了最大限度人力和資金支持,即將展開多個適應癥臨床研究;其他項目如A140、A168就相應受到一定程度影響,正在尋求新資源快速推動。A157項目則因原研臨床研究數據不佳(化療導致的血小板降低適應癥沒有取得陽性結果)而被迫處于研究暫緩狀態。
小分子方面,A277, A223和A204當前均進展順利,已獲得健康受試者研究數據,顯示良好安全性和PK數據,成藥安全性風險已基本釋放,基于模型的療效驗證已有數據支持,隨著項目后續進展,會陸續有臨床療效數據發布。
非腫瘤慢病項目(比如A223和A204),需要在I期完成并得到健康人單次給藥-健康人多次給藥-患者的劑量爬坡數據,以逐步驗證藥物成藥性;與常規腫瘤藥I期直接用患者FIH,探索MTD和適應癥信號做法相比,存在著明顯科學內涵、研究內容和難度差異,前者的時間通常會多用1年半或更長。
目前,科倫已在非腫瘤小分子項目臨床開發方面,尤其是通過醫學和臨床藥理磨合,建立了較為成熟的推進和風險控制模式,將極大降低后續驗證性臨床風險。
A206(吉西他濱改構項目)因在前藥設計上創新度高且給藥途徑改變為口服,驗證成藥性難度極大。全球口服劑型吉西他濱或吉西他濱前藥的臨床研發均不順利(共6個,已有5個終止,僅剩1個軟膠囊D07001處于I/II期研究階段),因此科倫對A206項目采用了更為保守的研究策略,目前仍處于在I期探索給藥方案中。在拿到確切臨床優勢數據并充分釋放成藥性風險之前,不會貿然推進后續驗證性臨床。
A212(瑞馬唑侖改構項目)在臨床啟動過程中,出現了制劑長周期穩定性瑕疵,系化合物本身理化性質欠佳所致。經過全面評估解決問題所需時間和費用成本、競爭態勢和商業前景變化等因素,團隊已決定暫緩推進臨床。
至于自媒體提及的頭孢妥侖鈉項目,是科倫2012年之前直接從高校共同開發引進的IND階段“改鹽”一類新藥,2016年獲批臨床。在團隊準備臨床研究的全面評估中,認為該產品不具有顯著的差異化特點,亦不符合國家CDE新的審評規則,未來申報風險極大;更加難以承受的是,還需要耗費數千萬資金為該產品專門建設抗生素凍干制劑生產線,因此,該項目2016年已終止研究。
創新藥研發的高風險是行業共識,化藥小分子尤甚,全球MNC“殺”項目、不斷淘汰未達標項目的案例不勝枚舉,科倫創新團隊、體系在發展和成熟過程中也必然遭遇。團隊已及時、系統總結經驗教訓,不斷完善早期研發目標參數設置的考量維度,為后續研發具有良好成藥性和差異化優勢項目(如A277、A223、A264的毒素分子等)夯實了基礎。
為避免陷入同質化困境,科倫2018年就開始從藥物靶點和機制的創新性、分子結構新穎性等方面進行了創新管線布局的升級,并將根據全球研發前沿和競爭態勢變化,不斷進行動態調整。因此,未來少數的創新項目在臨床研究過程中出現終止或暫停都是難以避免的。
分析國內創新龍頭的臨床研究進程,從首個項目獲批臨床為始的前10年間,一共有9個項目進入臨床,而實際批產上市數量僅有一項,創新臨床研究之不易,由此可見一斑。
根據目前進度,科倫預計A167項目2021年NDA,A166、A277預計2022年NDA,A140、A264預計2023年NDA,獲批臨床到NDA時間約為4-7年,平均5年。分析恒瑞已獲批上市創新藥臨床研究時間,從獲批臨床到NDA的時間為3-8年不等,平均5年,科倫的臨床研究速度屬于行業平均水平。若與恒瑞啟動創新的前十年相比,科倫啟動創新7年,在獲批臨床的數量和研究速度方面均有明顯提高。
經過不斷優化和調整,當前科倫創新機器的臨床研究功能和運行已更加完備和流暢,通過有效借助國內外創新資源(比如CRO等)方式,預期項目后續拓展和推進速度還將持續提升。
筆者:人才是藥物研發最基礎和最核心的生產力要素,科倫藥業8年來研發團隊不斷壯大,請問公司團隊建設的理念和方法是怎樣的?對于外界擔憂的公司研發團隊離職率太高,管理問題等,公司怎么看?
王晶翼博士:
欲建廟堂,先謀棟梁。
科倫啟動轉型以來,強力推行人才的精兵戰略,以業界有競爭力的薪酬福利待遇,從全球制藥工業界持續引進具有共同奮斗理念,專業技術精深,研發經驗豐富和管理能力優秀的高端人才,并結合研發功能體系建設和項目研制需求,匹配適宜規模的中基層研發人員。為更好引進優秀人才、激勵團隊、使團隊成員利益與公司未來發展充分綁定,科倫先后兩次推出分別針對創新團隊和仿制團隊的超常規股權激勵方案,這在國內的大藥廠是前所未有的。
目前,科倫仿制研發團隊近900人,與國內知名大藥廠人員規模接近。創新團隊包括生產質量人員(300余人)在內,合計超過1000人,與國內頭部BIOTECH人員規模類似。團隊成員數量發展過程如表3所示。
八年發展,科倫研發團隊從小到大,從弱變強,已逐步形成穩固的、可持續發展的人才梯隊(高端:中層:基層=1:3:6)。科倫研究院每年新引進人才數量始終大大多于離職人數【近5年來每年人才凈增加數量最低為209人,最高為466人】,高端人才和普通員工離職率始終保持在合理區間【近5年平均離職率為11.5%,其中高端人員為9%,低于行業平均離職率;2019年醫藥研發行業外資企業平均離職率為27.9%,內資企業為20.8%】;內部培養的優秀人才開始脫穎而出,逐步走上重要工作崗位,新引進或內部提拔的新人往往表現出更高專業能力和職業素養,科倫研發整體實力在持續增強。
與此同時,研究院高度重視研發體系建設,通過體系將各專業有機整合起來,使各類專業人才能夠充分發揮所長;通過體系將積累的經驗、技術know-how有效沉淀和傳承;通過持續體系優化、流程改造和制度完善保障研發效率,并快速適應外部環境的劇烈變化。因為有了健全體系,研究院工作成果不會完全依賴個人,體系中部分人員離開,并不會對研發工作造成實質影響。
研究院沒有僵化的管理崗位,一切以有利于效率提升、流程順暢、責任清晰為管理導向,以有利于快速適應V3新時代對研發體系和創新能力的需求為發展目標。各級管理人員的工作職責通常會根據體系需要和能力評估結果進行主動調整,能上能下,這既是研發體系持續優化之必須,也是主動適應競爭環境變化而不得已為之。企業變革和流程優化的阻力往往來自于企業內部,尤其中高層管理人員,走出舒適區、主動革故鼎新絕非易事,少數團隊成員不能適應變革、或經不起外界誘惑而中途退場的現象是極為常見的,有過企業管理經驗的人士對此應該會有切身體認。
戶樞不蠹,流水不腐。對企業而言,人才合理流動是正常的,死水一潭才可怕;如何識別和使用人才,如同鞋子是否合腳,只有自己最清楚;持續大浪淘沙,才能鑄就一支真正優秀的團隊。
筆者:與您的訪談互動中我能深刻感知民營企業研發轉型之不易,作為科倫研發的領軍者,最后希望王院長能談談自己的切身感受。
王晶翼博士:
2020年,是科倫研發創新轉型幾乎從零起步的的第八個年頭,在“創新驅動、內生增長”發展戰略指引下,科倫“以仿制為基礎、以仿制推動創新、以創新驅動未來”的研發戰略已達至預期,且成效顯著。
仿制和改良創新機器不僅快速完成了團隊、研發體系和管線建設,并已按期兌現良好市場營收回報,新獲批產品2018年至今已累計實現45億元新增銷售收入,顯著高于各頭部BIOTECH公司相同時間段的銷售表現,開始逐漸形成對創新高投入進行內生性反哺和支持的良性循環,假如沒有發生集采,或許已經可以實現相當力度的支撐效應了。
長周期和更為復雜的創新機器已完成團隊和體系兩大關鍵要素建設,開始良性運轉。臨床前管線儲備豐富,臨床管線的前鋒項目正在向著最后一公里的成果兌現沖刺,后續項目也已逐步嶄露頭角(比如ADC項目等)。
創新艱難。對科倫創新藥研發而言,僅僅新建7年的創新機器本身需要一個打磨和成熟過程,政策和競爭環境劇變又需要科倫在成熟過程中不斷對機器進行適應性調整、優化和升級,對科倫創新藥研發管理團隊而言,這需要智慧、勇氣、耐心和相當的時間才能完成。
創新藥研發的長周期(8-10年)決定了科倫還沒有到達創新成果爆發的階段,超高風險和不確定性決定了不是每個創新項目都可以取得必然的成功或達到預期進展,超常規資金需求決定了科倫的利潤仍然會受到明顯影響,科倫正在努力探尋借助資本力量推動創新發展的可行路徑。
科倫不期待所有投資人都理解和支持科倫的創新驅動戰略,只是希望能與秉持長期主義理念、對創新藥物研究內涵有深刻理解和對中國未來醫藥創新發展趨勢有敏銳洞察的有識之士,達成理解上的共識。多一些耐心和寬容,多一點對創新風險的認知,多一份對科倫持續進步的支持。科倫創新藥研發還沒有發展到可以說自己優秀或卓越的時刻,但團隊一定是最努力、最忘我的那一群。
創新藥研發是一場馬拉松,比的不是一時快慢。不改初心,把想做的事做成,是科倫一貫的風格,也可稱之為執念,科倫正在創新驅動的長遠道路上穩步前行。
誠如劉革新董事長對研究院的寄語:“君子所取者遠,則必有所待”。(CIS)
